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生物钟

Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 因确定了果蝇生物钟的机制而获得了 2017 年诺贝尔生理学或医学奖,生物钟是身体、行为和精神的变化,主要对生物体环境中的光明和黑暗循环做出反应,它们存在于大多数生物中,包括动物、植物和许多微生物,这些周期性的生理节律的研究通常称为时间生物学 (1)。

几乎在人体的所有器官系统中都存在构成生物钟组成的蛋白质因子 (1),哺乳动物的生物钟位于下丘脑的视交叉上核,生物钟振荡的分子机制涉及时钟基因的转录-翻译反馈环,这些基因几乎所有细胞都有表达,特别是 BMAL1、CLOCK、PER 和 CRY 在生物钟的振荡中起核心作用,并有节奏地调节下游基因的表达 (图一) ,生物钟的破坏和生物钟相关基因的多态性与多种疾病有关,例如神经退行性疾病、不育症和睡眠障碍 (表一)(1)。

 

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图一 BMAL1 和 CLOCK 形成一个异二聚体,该异二聚体与 Per1/2Cry1/2 的调节区(E-box)结合,以正向调节转录,然后,PER 和 CRY 蛋白形成复合物,并负面调节 BMAL1 和 CLOCK 的转录作用。

 

 

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表一

破坏的基因  生理影响
Bmal1 不育症、进行性关节病、糖异生异常、脂肪生成异常、睡眠模式改变
Clocka 代谢综合症、糖异生异常、对精神兴奋剂异常敏感、睡眠模式改变
Per1 细胞分裂/癌症发展不当、对精神兴奋剂异常敏感
Per2 细胞分裂/癌症发展不当、对精神兴奋剂异常敏感、饮酒不当、晚期睡眠障碍
Per3 与睡眠相位后移症候群(俗称的夜猫子)有关联
Cry1;Cry2 睡眠模式改变
Rorα 小脑性共济失调、骨代谢异常
Rorβ 运动困难、视网膜变性/失明、男性生殖异常
Rorγ 淋巴器官发育缺陷、淋巴细胞稳态异常
NPAS2 睡眠模式改变、记忆受损
CK1ε/CK1δ 晚期睡眠障碍

aClockΔ19/Δ19 突变

 

References:

  1. Hum Mol Genet. 2006 Oct 15;15 Spec No 2:R271-7.
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