阿尔兹海默病(AD)的发展与小胶质细胞受体TREM2的功能丧失有关。Ewers等人的最新研究报告指出,脑脊髓液(CSF)中可溶性TREM2(sTREM2)升高能减缓AD或轻度认知障碍(MCI: mild cognitive impairment)患者在认知能力和临床进程的下降速度;CSF 中的sTREM2与p-tau181浓度的比例增加,有助于成为表达CSF Aβ1-42 和CSF p-tau181的个体在认知能力衰退或MCI转化为AD的预测指标,这项工作揭示了AD与先天免疫系统之间的关联,也提供以sTREM2为AD治疗的理论基础。
TREM2简介
TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2)是免疫球蛋白超家族的单跨膜受体,结构如图所示,包含:
- 细胞外区域有免疫球蛋白结构域(Immunoglobin domain)和茎区域(Stalk),可结合阳离子配体,例如磷脂、硫化物、细菌的脂多糖(LPS)和DNA。
- 跨膜结构域。
- 细胞内短的结构域。
TREM2信号通路
TREM2跨膜区与衔接蛋白DAP12(DNAX激活蛋白)和DAP10结合,TREM2-DAP12-DAP10信号触发蛋白质和脂质磷酸化级联反应,导致Ca2+动员、整合素(Integrin)激活、细胞骨架重排、mTOR和MAPK信息传递,并激活新陈代谢。
TREM2与小胶质细胞代谢
TREM2信号传导异常如何影响小胶质细胞? 2017年发表了一项研究,发现AD样病变小鼠中TREM2缺陷的小胶质细胞积聚了大量自噬囊泡,显示其能量代谢(energetic metabolism)异常。在患有AD且R47H或R62H突变的个体,其小胶质细胞也可见大量自噬囊泡。缺乏TREM2的小胶质细胞,在糖酵解、ATP水平、合成代谢和mTOR活化方面出现变异,不能有效产生应激对抗环境压力,例如体外的生长因子饥饿反应(growth factor starvation)或体内的Aβ毒性。若使用环基酸(cyclocreatine)重建能量代谢的ATP水平,可改善体外和体内的小胶质细胞功能,并减轻了Aβ斑块对邻近神经元的不良作用,因此,通过维持mTOR信号和代谢适应性,TREM2使小胶质细胞能够应对内源性和外源性的压力。
TREM2与发炎
▲说明:α解聚素-金属蛋白酶17 (ADAM17: GTX101358)与α解聚素-金属蛋白酶10(ADAM10: GTX104940)在TREM2茎区域的His157残基作用,之后将TREM2切割,γ-分泌酶再切割TREM2羧基末端,然后释放DAP12。
用Toll样受体配体(例如LPS)或炎性细胞因子(例如IFNγ)激活髓样细胞时,TREM在细胞膜的含量迅速下降,这种现象是因为部分膜结合TREM2被蛋白酶切割,因而释放sTREM2,如图所示. sTREM2增加IL-1β、IL-6及TNF-α等炎症因子的表达,诱导小胶质细胞处于活化态。
sTREM2的功能
TREM2-DAP12信号驱动了TREM2的许多下游效应,然而过去sTREM2却被认为是一种无活性的副产物。目前此观点正被推翻,研究人员提出- sTREM2具有功能。在人类和小鼠的数据表明该分子是神经炎症和神经退行性疾病的生物学标志。
在小胶质细胞的研究中显示,sTREM2与全长TREM2结合phosphatidylserine及凋亡细胞的能力一致。sTREM2不仅通过激活AKT–glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)–β- catenin途径阻止细胞凋亡,也激活了NF- κB及炎症细胞因子诱发炎症反应。
神经退行性疾病的多发性硬化症或脊萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)患者的脑脊液中发现sTREM2水平升高;sTREM2水平也被发现在早发型的家族性AD和晚发性的散发性AD中均较控制组升高。此外, R47H突变的个体中,sTREM2水平显著升高。然而,在散发性AD的晚期,CSF的sTREM2水平又会降低,显示sTREM2是AD中小胶质细胞激活特定阶段的重要因子,在疾病晚期sTREM2水平下降指向小胶质细胞功能障碍持续发展。为了确定sTREM2在AD中的诊断和预后价值,未来还需要进行更多的研究来厘清。
靶向TREM2进行AD治疗
目前正在研究的许多AD疗法,是通过调节β分泌酶和γ分泌酶避免Aβ形成、激活α分泌酶,或使用抗Aβ单体或聚合体的抗体抑制Aβ积累。由于TREM2维持小胶质细胞mTOR信号传导和新陈代谢,因此促进小胶质细胞代谢适应性的代谢剂也是潜在可行的治疗方法,增加理解AD病理发展过程中TREM2及其变体对小胶质细胞的影响,将有助于设计以TREM2为基础的治疗策略。
热门指标
小胶质细胞标记物
神经炎症相关抗体
阿兹海默相关抗体或蛋白
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beta Amyloid (1-42) antibody – Conformation Specific (GTX134510)
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Human alpha Synuclein protein (active, Pre-Formed Fibrils) (GTX17669-pro)
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其他
参考文献:
- Nat Rev Neurol. 2018 Nov;14(11):667-675.
- Sci Transl Med. 2019 Aug 28;11(507).
- J. Immunol. 164, 4991–4995 (2000).
- Cell 170, 649–663 (2017).
- J. Exp. Med. 214, 597–607 (2017).
- J. Biol. Chem. 290, 15866–15877 (2015).